يوفر الارتباط ببروتين الدماغ طرقًا جديدة لعلاج مرض انفصام الشخصية

ملخص: اكتشف الباحثون أن التفاعل بين بروتينين في الدماغ، MAP6 وKv3.1، يؤثر على الحركة والقلق والذاكرة لدى الفئران.

التفاعل بين هذه البروتينات مهم للحفاظ على هذه الوظائف. إذا تعطل هذا الاتصال، فقد يؤدي ذلك إلى فرط النشاط، وتقليل تجنب المخاطر، ومشاكل في الذاكرة – وهي أعراض موجودة أيضًا في مرض انفصام الشخصية.

يعتقد الباحثون أن فهم هذه التفاعلات قد يوفر طرقًا جديدة لعلاج الفصام.

مفتاح الحقائق:

1. هذه الدراسة هي الأولى التي تسلط الضوء على أن بروتينات MAP6 وKv3.1 تتفاعل في الظروف العادية للتأثير على سلوك الفئران.
2. غالبًا ما تؤدي الاضطرابات في هذا التفاعل إلى ظهور الأعراض السلوكية المرتبطة بالفصام، مثل فرط النشاط ومشاكل في الذاكرة.
3. وقد حددت الدراسات السابقة هذه البروتينات باعتبارها جينات خطر لمرض انفصام الشخصية على أساس الخلل الوظيفي الذي يظهر في أنسجة المخ.

مصدر: جامعه ولايه اوهيو

يقول الباحثون إن اكتشاف الرابط الجسدي بين بروتينين في خلايا الدماغ الموجودة في الفئران للتحكم في الحركة والقلق والذاكرة يمكن أن يفتح الباب يومًا ما أمام تطوير استراتيجيات جديدة لعلاج مرض انفصام الشخصية.

وكان فريق البحث أول من حدد أن البروتينين، من بين عشرات البروتينات المرتبطة بخطر الإصابة بالفصام، يرتبطان ببعضهما البعض في الظروف الطبيعية في عدة مناطق من الدماغ، وأن ارتباطهما تم اكتشافه في الفئران. يجب أن يكون مهمًا في الحفاظ على الحركة الطبيعية ووظيفة الذاكرة والسيطرة على القلق.

ووجدوا أنه عندما لم يحدث هذا الارتباط، تأثر السلوك سلبًا – في الفئران، تعطلت قدرة البروتينات على التفاعل مع زيادة النشاط الزائد، وانخفاض تجنب المخاطر، وضعف الذاكرة. على الرغم من أن الأوهام والهلوسة هي الأعراض الرئيسية لمرض انفصام الشخصية، إلا أن الحالة تتضمن أيضًا أعراضًا إضافية بما في ذلك مشاكل في الحركة والذاكرة.

وقال تشن جو، الأستاذ المساعد في الكيمياء الحيوية وعلم الصيدلة في كلية الطب بجامعة ولاية أوهايو: “هذان البروتينان غير مرتبطين، وقد قدمت دراستنا رابطًا لم يتم التعرف عليه سابقًا بينهما”.

وقال جو: “تم تحديد أكثر من 100 جين على أنها جينات خطر للإصابة بالفصام، لكننا ما زلنا لا نعرف الآليات الفعلية وراء تلك المخاطر”. “نعتقد أن الفهم الأفضل لهذه الآلية سيساعد على المدى الطويل في إيجاد علاج جديد يفيد المرضى المصابين بالفصام.”

وقد نشرت الدراسة مؤخرا في المجلة الطب النفسي الجزيئي.

حددت دراسات ما بعد الوفاة السابقة جينات خطر الإصابة بالفصام بناءً على علامات الخلل البروتيني المكتشف في أنسجة المخ. ومن بينها البروتينات في هذه الدراسة: MAP6، الذي يلعب دورًا في دعم الهيكل الخلوي للخلية العصبية، أو على وجه التحديد الأنابيب الدقيقة، وKv3.1، الذي يساعد في التحكم في الحد الأقصى لتردد الإشارات الكهربائية بواسطة الخلايا العصبية.

كان مختبر جو يدرس Kv3.1 لسنوات، معظمها مع الفئران المعدلة وراثيا التي تفتقر إلى الجين الخاص بها. عندما بدأ الفريق في التحقيق في العلاقة بين Kv3.1 وMAP6، وجد مؤلف الدراسة الأول دي ما، وهو طالب دراسات عليا في المختبر، أن الفئران التي تفتقر إلى الجينات لكلا البروتينين شهدت تغيرات سلوكية مماثلة.

قال جو: “هكذا بدأنا في النظر إلى علاقتهما بمزيد من التفصيل”.

في هذه الدراسة، نظر ما وزملاؤه عن كثب في كيفية ارتباط تفاعل البروتينات بالسلوك عن طريق تعطيل قدرتها على الارتباط ببعضها البعض في مناطق محددة من دماغ الفئران: الحصين، الذي يحكم التعلم والذاكرة، واللوزة الدماغية القريبة، حيث تتم معالجة العواطف.

ووجد الباحثون أن تعطيل ارتباط البروتينات في اللوزة الدماغية يقلل من النفور من المخاطرة، وهو ما ظهر في الفئران لعدم خوفها من المرتفعات. أدى منع ربط البروتينات في الحصين إلى فرط النشاط وتقليل التعرف على جسم مألوف.

على الرغم من أن بعض التغيرات السلوكية في هذه التجارب تختلف عن القائمة الطويلة من التغييرات التي لوحظت في الفئران التي تفتقر إلى جين أو اثنين، إلا أن النتائج قدمت رؤى مهمة حول كيفية تفاعل البروتينات أو افتقارها إلى تأثير قوي على السلوك.

وقال جو: “إن الوظائف الفسيولوجية المختلفة التي ننخرط فيها كل يوم تحكمها مناطق مختلفة في الدماغ”. “هذا تقدم قدمته دراستنا – لأننا كنا نعلم سابقًا أن الفئران المعطلة عالميًا لديها هذه التغييرات السلوكية، ولم نكن نعرف أي منطقة في الدماغ كانت مسؤولة عنها.”

ستكون الخطوة التالية لمختبر كوين هي فحص الروابط بين السلوك الاجتماعي للفئران ونشاط هذه البروتينات في قشرة الفص الجبهي، وهي منطقة في الدماغ مهمة لاتخاذ القرار والتخطيط.

وفي سلسلة من التجارب البيوكيميائية والبيولوجية الخلوية، حدد الباحثون كيفية ارتباط البروتينات وكيف يؤثر هذا الارتباط على موضعها داخل الخلايا العصبية. أظهرت النتائج أن MAP6 يعمل على تثبيت قناة Kv3.1 في نوع معين من الخلايا العصبية البينية، حيث تساعد هذه الخلايا في الحفاظ على توازن إشارات الدماغ. من ناحية أخرى، أدت ضربة قاضية لتعبير MAP6 إلى خفض مستوى Kv3.1 بشكل كبير في تلك العصبونات البينية.

تشير النتائج المجمعة إلى أنه عندما لا ترتبط البروتينات بشكل صحيح، لا يكون هناك ما يكفي من Kv3.1 للحفاظ على وظيفة تنظيم الإشارة للخلايا العصبية البينية، مما يؤدي إلى تثبيط الخلايا العصبية وعدم توازن الاستثارة في مناطق الدماغ المصابة – وما يرتبط بها من أعراض سلوكية سلبية. تمثل هذه الأنواع من العصبونات البينية، القادرة على توليد نبضات عصبية بترددات عالية، هدفًا علاجيًا مهمًا لمرض انفصام الشخصية.

وقال جو: “توفر دراستنا أيضًا صلة بين خلل MAP6 وخلل إشارات العصبون الداخلي، ونحن نعلم الآن أن البروتينين يتفاعلان وأن أحدهما يمكن أن يحل محل الآخر”. “وهذا يفتح اتجاهات جديدة محتملة لاستراتيجيات العلاج.”

تمويل: تم دعم هذا العمل بمنح من المعاهد الوطنية للصحة.

ومن بين المؤلفين المشاركين الآخرين تشاو صن، وراكيل مان، وتيانكي جو، وجوشوا باري، وتوماس ماغليري، وهوشي لي من ولاية أوهايو، وكريستوف بوسكي وآني أندرو من معهد غرونوبل لعلم الأعصاب في فرنسا.

حول أخبار أبحاث الفصام هذه

مؤلف: إميلي كالدويل
مصدر: جامعه ولايه اوهيو
اتصال: إميلي كالدويل – جامعة ولاية أوهايو
صورة: يُنسب الفيلم إلى Neuronews

البحث الأصلي: وصول مغلق.
“التفاعل المحفوظ بين الهيكل الخلوي والغشاء في الخلايا العصبية سريعة النمو ينظم الحركة والعاطفة والذاكرة“تشن قو وآخرون. الطب النفسي الجزيئي

ملخص

التفاعل المحفوظ بين الهيكل الخلوي والغشاء في الخلايا العصبية سريعة النمو ينظم الحركة والعاطفة والذاكرة

يُعتقد أن التسبب في مرض انفصام الشخصية يتضمن اختلالات منسقة في العديد من البروتينات، بما في ذلك البروتين المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة 6 (MAP6) والبروتين Kv3.1 ذي الجهد الكهربي.⁺ (Kv)، لكن علاقتهما ووظائفهما في تنظيم السلوك غير معروفة إلى حد كبير.

نذكر هنا أن MAP6 يعمل على تثبيت قنوات Kv3.1 في الخلايا العصبية الداخلية GABAergic سريعة الارتفاع الإيجابية للبارفالبومين (PV+) وينظم السلوك.

خريطة6^-/- وKv3.1^-/- تظهر الفئران انخفاضًا مماثلاً في فرط النشاط والتجنب. تتمركز بروتيناتها في الخلايا العصبية الداخلية PV+، كما يؤدي حذف MAP6 إلى تقليل مستويات البروتين Kv3.1 بشكل ملحوظ.

تربط وحدتان من وحدات ربط الأنابيب الدقيقة من MAP6 مجال رباعية Kv3.1 بألفة عالية، مما يحافظ على حجم القناة في كل من السوما العصبية والمحاور العصبية. ضربة قاضية MAP6 بواسطة AAV-shRNA في اللوزة الدماغية أو الحصين تقلل من التجنب أو ترفع نشاط الخلايا العصبية الإسقاطية مما يسبب فرط النشاط وعجز ذاكرة التعرف، على التوالي.

أخيرًا، يؤدي هدم Kv3.1 أو تعطيل ربط MAP6-Kv3.1 في مناطق الدماغ هذه إلى تقليل التجنب وفرط النشاط بما يتوافق مع تأثيرات ضربة قاضية MAP6.

وبالتالي، فإن تعطيل هذه التفاعلات المحفوظة بين الهيكل الخلوي والغشاء الخلوي في الخلايا العصبية سريعة النمو يؤدي إلى درجات متفاوتة من الضعف الوظيفي في الدوائر العصبية المختلفة.