يقدم الاكتشاف الجيني الجديد أدلة على تخصيص علاج الاكتئاب

ملخص: قد يلعب الجين NPAS4 دورًا مهمًا في ربط الإجهاد طويل الأمد بالاكتئاب والسلوكيات الاكتئابية. يمكن أن تؤدي النتائج إلى علاجات جديدة وموجهة للاكتئاب نتيجة الإجهاد المزمن.

مصدر: جامعة ساوث كارولينا الطبية

حدد فريق من العلماء من جامعة كارولينا الجنوبية الطبية (MUSC) جينًا منظمًا للإجهاد يلعب دورًا في الارتباط بين الإجهاد المزمن ونوع شائع من السلوك الاكتئابي لدى الفئران.

على وجه التحديد ، هذا الجين مطلوب للتوتر المزمن للتسبب في فقدان الاهتمام بالأنشطة التي كانت ذات يوم مجزية أو ممتعة – غالبًا ما تسمى انعدام التلذذ.

ومع ذلك ، لا تلعب الجينات دورًا في الأعراض الشائعة الأخرى الشبيهة بالاكتئاب ، مثل التجنب الاجتماعي وزيادة السلوك الشبيه بالقلق. أبلغ الفريق مؤخرًا عن النتائج التي توصلوا إليها في eLife.

قاد الدراسة عالم الأعصاب ماكوتو تانيجوتشي ، دكتوراه. وكريستوفر كوان ، دكتوراه. وبراندون هيوز ، دكتوراه. ، الذي كان طالب دراسات عليا في علم الأعصاب في MUSC. الآن طالب دراسات عليا في كلية الطب في إيكان في جبل سيناء.

قال تانيجوتشي إن اكتشاف أن المسار الجيني يؤثر على نوع واحد فقط من السلوك الاكتئابي يمكن أن يكون له آثار على كيفية تعاملنا مع الاكتئاب.

وقال: “إذا تمكنا من إيجاد آليات فريدة لأعراض مختلفة ، فيمكننا استهداف هذه الأعراض على وجه التحديد في استراتيجيات العلاج المستقبلية”.

أوضح كوان ، رئيس قسم طب الأعصاب في MUSC ، وعضو المجلس العلمي لمؤسسة أبحاث الدماغ والسلوك والمتعاون الوثيق مع Taniguchi ، أنه ليس كل من يعاني من الإجهاد المزمن يصاب بالاكتئاب.

وقال “يمكن للعديد من الأفراد التعافي من الإجهاد المزمن”.

ومع ذلك ، فإن بعض الأشخاص الذين يعانون من الإجهاد المتكرر تظهر عليهم أعراض الاكتئاب. سيساعد فهم كيفية ارتباط التوتر والاكتئاب في الدماغ في تطوير علاجات أفضل للأشخاص الذين يعانون من اضطرابات عقلية.

كيف يؤثر الإجهاد على الدماغ

يقود تانيجوتشي مختبرًا في قسم علم الأعصاب يدرس العلاقة بين التوتر والاكتئاب في الدماغ. وقال إن الإجهاد طويل الأمد في الفئران قلل من نشاط الفصوص الأمامية للدماغ.

غالبًا ما يعاني الأشخاص المصابون باضطراب اكتئابي رئيسي من انخفاض في نشاط الدماغ في نفس المنطقة من الدماغ. لطالما اعتقد العلماء أن انخفاض نشاط الدماغ في الفصوص الأمامية للدماغ يساهم في ظهور أعراض الاكتئاب.

تساءل تانيجوتشي وكوان عما إذا كان هناك وسيط مهم يربط التوتر المزمن بتطور السلوك الاكتئابي.

كانوا يعلمون أن جين NPAS4 متورط في وظيفة جزء من الدماغ يسمى قشرة الفص الجبهي. لقد عرفوا أيضًا أنه يعمل “كمنظم رئيسي” ، مما يعني أنه يمكن أن يغير الطريقة التي يتم بها التعبير عن العديد من الجينات بناءً على وظيفة الدماغ.

يؤدي تعرض الفئران للإجهاد إلى تحفيز NPAS4 في قشرة الفص الجبهي. بدوره ، يغير NPAS4 التعبير الجيني ويقلل من النشاط في هذه المنطقة الدماغية المهمة المرتبطة بالمكافأة. يظهر هذا التغيير في التعبير الجيني أيضًا في أدمغة الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات عقلية مثل الاكتئاب.

افترض فريق البحث أن NPAS4 قد يلعب دورًا مهمًا في ربط الإجهاد طويل الأمد بالسلوكيات الشبيهة بالاكتئاب.

لاختبار هذه الفرضية ، قام الفريق بإدارة NPAS4 على الفئران المجهدة وراقب كيف تتصرف. والمثير للدهشة أن NPAS4 لم يؤثر على جميع السلوكيات الاكتئابية – فقط فقدان الاهتمام بالأنشطة الممتعة. لم يكن NPAS4 متورطًا في التجنب الاجتماعي أو السلوكيات الشبيهة بالقلق.

حجم واحد لا يناسب الجميع

تشير نتائج الفريق إلى عدم وجود آلية مركزية تسبب الأعراض المختلفة للاكتئاب. بدلاً من ذلك ، قد تربط مسارات متعددة الإجهاد بأنواع مختلفة من الأعراض.

تسرد أدلة التشخيص مجموعة متنوعة من أعراض الاكتئاب ، بما في ذلك فقدان الطاقة والنعاس وصعوبة التركيز. ومع ذلك ، فإن معظم المرضى الذين يعانون من اضطراب الاكتئاب الشديد تظهر عليهم أعراض عامة قليلة فقط. بعبارة أخرى ، الاكتئاب “ليس مقاسًا واحدًا يناسب الجميع”.

تدعم نتائج الدراسة ، التي تحدد آلية دماغية جديدة مرتبطة بأعراض شبيهة بالاكتئاب ، فكرة علاج الاضطرابات النفسية على مستوى الأعراض بدلاً من مستوى التشخيص. يقترحون أيضًا أن العلاجات الفعالة يجب أن تستهدف آليات دماغية متميزة.

قال كوان: “أنا متحمس لفكرة أنه يمكننا البدء في التركيز على الأعراض الفردية”.

أوضح كوان أن الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات نفسية أخرى ، مثل اضطرابات القلق واضطرابات تعاطي المخدرات والفصام ، قد يعانون أيضًا من بعض أعراض الاكتئاب.

يُعد استهداف أعراض معينة طريقة لتقديم علاجات أكثر فعالية وشخصية. على سبيل المثال ، التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة (TMS) هو علاج غير جراحي للأشخاص المصابين بالاكتئاب ويستخدم عادةً عند فشل العلاجات الأخرى.

أثناء TMS ، يتم وضع ملف مغناطيسي إلكتروني على جبين الشخص ، وتحفز المجالات المغناطيسية الخلايا العصبية في الدماغ. يمكن أن تساعد النتائج المستخلصة من هذه الدراسة في معرفة كيفية استهداف أجزاء الدماغ الأكثر صلة بالأعراض التي يعاني منها الشخص بشكل فعال.

قال كوان: “الاكتئاب شيء مختلط – تظهر أعراض مختلفة لدى أشخاص مختلفين”.

“إن فهم آليات الدماغ الكامنة وراء الأعراض المختلفة وإدراك أنها مختلفة يمكن أن يمهد الطريق لمقاربات سريرية أكثر دقة لعلاج أعراض معينة لدى الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات عقلية.”

تمويل: ساعد التمويل التجريبي من معهد ساوث كارولينا للبحوث السريرية والتحويلية في دعم المراحل المبكرة من هذا العمل ، بالإضافة إلى منحة المحقق الشاب من التحالف الوطني للبحوث حول الفصام والاكتئاب (NARSAD) مؤسسة أبحاث الدماغ والسلوك.

هذه أخبار علم الوراثة والاكتئاب

مؤلف: كيمبرلي ماكجي
مصدر: جامعة ساوث كارولينا الطبية
اتصال: كيمبرلي ماكجي – الجامعة الطبية في ساوث كارولينا
صورة: الصورة في المجال العام

البحث الأصلي: الوصول المفتوح.
“يتوسط NPAS4 في قشرة الفص الجبهي الإنسي التخفيضات في السلوك الشبيه بانعدام التلذذ والمشابك المثيرة التي يسببها ضغوط الهزيمة الاجتماعية المزمنة.ماكوتو تانيجوتشي وآخرون. eLife

ملخص

يتوسط NPAS4 في قشرة الفص الجبهي الإنسي التخفيضات في السلوك الشبيه بانعدام التلذذ والمشابك المثيرة التي يسببها ضغوط الهزيمة الاجتماعية المزمنة.

يمكن أن ينتج عن الإجهاد المزمن عجز في نظام المكافأة (أي انعدام التلذذ) وأعراض شائعة أخرى مرتبطة بالاضطرابات الاكتئابية ، بالإضافة إلى قصور في الدائرة العصبية في قشرة الفص الجبهي الإنسي (mPFC).

ومع ذلك ، فإن الآليات الجزيئية التي من خلالها يعزز الإجهاد المزمن السلوك الشبيه بالاكتئاب ونقص الجبهية تظل غير واضحة. نوضح هنا أن عامل النسخ المنظم للنشاط العصبي في mPFC ، NPAS4 ، يتم تنظيمه بواسطة ضغوط الهزيمة الاجتماعية المزمنة (CSDS) وهو مطلوب للتغيرات التي يسببها CSDS في تفضيل السكروز ومحرك المكافأة الطبيعي في منطقة الدماغ هذه. الجرذان. ومن المثير للاهتمام ، أن NPAS4 ليس مطلوبًا للتجنب الاجتماعي الناجم عن CSDS أو السلوك الشبيه بالقلق.

وجدنا أن mPFC NPAS4 مطلوب للتخفيضات التي يسببها CSTS في كثافة العمود الفقري العصبية الهرمية ، والانتقال التشابكي الاستثاري ، والنشاط قبل المشبكي ، مما يكشف عن علاقة بين الاضطرابات في الانتقال التشابكي الاستثاري والتعبير عن السلوك الشبيه بعدم التلذذ في الفئران.

أخيرًا ، كشف تحليل أنسجة mPFC للفئران أن NPAS4 ينظم المشابك الجلوتاماتيكية والنشاط الريبوزومي ، والتعبير عن الجينات المنتظمة في الحيوانات المعرضة للإصابة بـ CSDS ، والتعبير عن الجينات المعبر عنها تفاضليًا في تشريح جثث المرضى الذين يعانون من اضطرابات عصبية شائعة. ، بما في ذلك الاكتئاب.

معًا ، تؤسس النتائج التي توصلنا إليها NPAS4 كوسيط رئيسي لحالات نقص الجبهية المزمنة الناجمة عن الإجهاد والسلوك الشبيه بانعدام التلذذ.