الحلويات المريضة: كيف ساعدت خلايانا المغلفة بالسكر البشرية على تطور المرض | علم المناعة

أووفقا للتقديرات الأخيرة، قد يكون كوفيد-19 مسؤولا عن أكثر من 18 مليون حالة وفاة في جميع أنحاء العالم. في حين أن الأمراض المعدية مثل هذه تعيث فسادا في البشرية، فقد يكون من الخطأ افتراض أنها دائما ضد بقائنا ونمونا كجنس بشري. وإلا، لماذا يمكن لمسببات الأمراض القديمة مثل الملاريا (في المناجل (النوع)، والكوليرا والتيفوئيد والحصبة والأنفلونزا (أ) تظل أمراضًا تصيب الإنسان فقط، فلماذا لم نطور مناعة ضدها؟

هذا هو السؤال الذي طرحه الأستاذان أجيث ونيسي فارجي (فريق الزوج والزوجة) وزملائهما. مختبر في جامعة كاليفورنيا، سان دييغو، تم الاستماع إليها منذ عقود. ويعتقدون أن الإجابة تكمن في المجموعة المعقدة من سلاسل السكر التي تسمى الجليكان والتي تزين أسطح الخلايا وجزيئات السكر التي تسمى أحماض السياليك والتي تشكل معظم هذه السلاسل. هؤلاء هم تشارك سلاسل السكر النهائية في كل شيء، بدءًا من تنظيم الاستجابات المناعية وحتى التكيفات التي ربما لعبت دورًا رئيسيًا في التطور البشري، مثل قدرة أسلافنا الأوائل من أشباه البشر على الجري لفترات طويلة من الزمن دون تعب، وهي ميزة عند مطاردة الفريسة.

أصبح أجيت فارجي مهتمًا لأول مرة بأحماض السياليك وبيولوجيا السكر في أوائل الثمانينيات عندما عالج مريضًا يعاني من ضعف المناعة بمصل حصان علاجي يستخدم لعلاج نوع من فقر الدم. وبدلاً من توجيه الاستجابة المناعية ضد وجود البروتينات الأجنبية – وهو التفسير القياسي في كتب علم الأحياء المدرسية – اكتشف فارجي أن ذلك يرجع إلى أحماض السياليك الموجودة في بروتينات الحصان، وهو ما كان مفاجئًا لأن كل الفقاريات، بما في ذلك البشر، يمكنها إنتاج أحماض السياليك. .

أدى افتتانه بأحماض السياليك، مع زميله البروفيسور باسكال كانيوكس، إلى اكتشاف أن أسلافنا القدماء فقدوا نوعًا من حمض السياليك مع ذرة أكسجين تسمى Nu5GC من جيناتهم منذ حوالي 3 ملايين سنة. رجل قديم رجل واقف. وتركت أحفادا رجل واقفبما في ذلك الأنواع الخاصة بنا، رجل حكيميمكن لمعظم الثدييات أن تكتسب Neu5Gc بسبب عدم القدرة على إنتاج Neu5Gc وزيادة نوع آخر من حمض السياليك يسمى Neu5Ac.

نشرت أصلا وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في عام 2009أثار تقرير جانيوكس وفاركي في البداية اهتمامًا بين الخبراء العاملين في مجال التداخل بين الطب الحيواني والطب البشري. ومع ذلك، بعد جائحة كوفيد، اكتسب الأمر أهمية جديدة حيث وجدت العديد من الدراسات أن هذه القبعات السكرية قد تكون لها دور في نتائج مرض كوفيد-19. يقترحون أن Neu5Ac قد يكون متورطًا في الارتباط الأكثر كفاءة لبروتين SARS-CoV-2 الشوكي بالخلايا الحيوانية، مما يشير إلى أنه قد يلعب دورًا مهمًا في علم الأمراض وشدة المرض في النمس، والمنك، والحيوانات الحساسة. الكائنات البشرية.

يلعب عدم قدرتنا على إنتاج Neu5Gc، جنبًا إلى جنب مع زيادة إنتاج Neu5Ac، دورًا في قابليتنا للإصابة بأمراض أخرى تعتبر فريدة بالنسبة للبشر، مثل التيفوئيد والكوليرا، بالإضافة إلى الأمراض المنقولة جنسيًا مثل الكلاميديا ​​والزهري. والسيلان.

يقول فارجي: “في حالة هذه الأمراض، يبدو أن العامل الممرض قد تعلم أن يغطي نفسه بحمض السياليك من النوع البشري، ويحوله إلى ذئب في ملابس الأغنام”.

ما يجعل بحث فارجي وكاجنيو أكثر إثارة للاهتمام هو أن الطفرة التي تقضي على Nu5GC هي أول اختلاف كيميائي حيوي تم الإبلاغ عنه بين البشر والشمبانزي، الذي يختلف حمضه النووي عن حمضنا النووي بحوالي 5%. والحقيقة هي أن هذا حدث قبل وقت طويل من ظهوره رجل واقفتشير أول الأنواع ذات الأدمغة الكبيرة التي استخدمت الأدوات إلى أنها ربما لعبت دورًا في التاريخ التطوري لجنسنا البشري. رجل حكيم.

تأثير آخر ل تظهر أبحاثهم أن أسلافنا كانوا يستمتعون بها حياة خالية من الملاريا حتى انتقال العصر الحجري الحديث، قبل حوالي 10000 سنة، كان هناك تحول من نمط الحياة البدوي إلى نمط الحياة الزراعي. المتصورة المنجليةتم تعديل الطفيل المسؤول عن الشكل المميت للملاريا البشرية، لاستهداف Neu5Ac، المتوفر بكثرة في الخلايا البشرية. من المعتقد أن أنماط حياتنا الزراعية للغاية جعلت البشر أكثر عرضة للبعوض الحامل للملاريا والذي يتكاثر في البرك الراكدة بالقرب من المستوطنات.

يقول الدكتور روبرت دي فريس، عالم الفيروسات في جامعة أوتريخت والذي يبحث في دور السياليك: “ما يجعل دراسة أحماض السياليك مثيرة للغاية هو أنه لا يُنظر إليها كجزء من لغز كيفية تكيف الطفيليات مع البشر”. الأحماض. في التوسط في قابليتنا للإصابة بالأنفلونزا A. “إن عمل أجيث مهم جدًا. وهو أحد عرابي بيولوجيا حمض السياليك.

في عام 2008، قادته أفكار فارجي إلى تشكيل مركز أبحاث غير رسمي. مركز البحث الأكاديمي والتدريب في الأنثروبولوجيا (جاردا)، ودراسة الخصائص البشرية الأخرى التي تميزنا عن أقرب أسلافنا القردة (الأنثروبولوجيا هي دراسة أصل وتطور المجتمعات والثقافات البشرية).

في كل عام، تعقد جاردا ثلاثة اجتماعات، تجمع بين علماء الرئيسيات، وعلماء الأنثروبولوجيا، وعلماء الحفريات، واللغويين، وعلماء الأحياء الجزيئية والتطورية لمشاركة أبحاثهم. سابق غطت المحادثات موضوعات مثل تسلسل جينوم الشمبانزي، وأصل ذوات القدمين، والميل البشري لسرد القصص.

يقول كوجنيو، عالم الأحياء التطوري والأنثروبولوجيا: “نحن قرد متناقض: نسير على قدمين، عاريين، كبيري الدماغ، أدوات طويلة، سيد النار واللغة ولكننا لا نزال نحاول فهم أنفسنا”.

إن الأمراض المعدية ليست سوى جزء واحد من أبحاث فارجي وكوجنيوكس. وهم يعتقدون أن ربط هذه السكريات بسطح خلايانا عن طريق المستقبلات الموجودة على الخلايا المناعية وغيرها من الخلايا قد يكون أيضًا مشاركًا في العديد من العمليات البيولوجية التي ينفرد بها الإنسان في التطور، بما في ذلك السرطانات المرتبطة باستهلاك اللحوم الحمراء.

تحتوي لحوم البقر ولحم الخنزير والضأن على مستويات عالية من Neu5Gc، وعندما يستهلك البشر جزيء السكر غير البشري هذا، يتم دمجه في أنسجتنا. على الرغم من أن آلات الإنزيم لدينا يمكنها بسهولة استخدام هذا السكر الغريب ودمجه، فإن جهاز المناعة لدينا يتعرف على الجزيء باعتباره غريبًا ويهاجم الأنسجة التي تحتوي عليه، مما يؤدي إلى الالتهاب وارتفاع خطر الإصابة بالسرطان مدى الحياة. هذا لا يعني أن المواد المسرطنة التي تنتج عن شوي اللحوم الحمراء لا تلعب أيضًا دورًا في الإصابة بسرطان القولون. ولكن ما يجعل عملية Neu5Gc فريدة من نوعها هو أن حمض السياليك يصبح جزءًا منها خلايانا الخاصة.

يقول فارجي: “هذا هو المثال الأول الذي نعرفه عن شيء غريب، على الرغم من أن جهازك المناعي يتعرف عليه”.

ومن المثير للاهتمام بنفس القدر احتمال أن يكون تكوين Neu5Gc بسبب الاستهلاك المفرط للحوم ومنتجات الألبان مرتبطًا بحالات العقم البشري.

ومع ذلك، لا يعتقد فارجي وكاجني أن كل شيء يمكن اختزاله في علم الأحياء. إحدى الأفكار الرئيسية المستمدة من دراستهم للأصول البشرية هي أننا نتشكل من خلال تقاليدنا الثقافية بقدر ما نتشكل من خلال الجينات وعلم الأحياء. يقول كانيوكس: “تعطينا أحماض السياليك تقديرًا جديدًا لكيفية تشكيلنا بشكل مباشر من خلال الأمراض المعدية”. “ومع ذلك، يمكن أن يكون لجزيئات السكر الصغيرة هذه عواقب أيضًا [cultural] العمليات التي لا علاقة لها بالمرض.”

السيلان و”تأثير الجدة”

لقد حير علماء الأحياء منذ فترة طويلة بسبب انقطاع الطمث. إذا كان الانتقاء الطبيعي يفضل الجينات التي تنتج المزيد من النسل، فيجب أن تكون الإناث خصبة طوال حياتها. لكن الإناث تعيش عادةً عقودًا خارج نطاق إنجابها.

ومن المثير للاهتمام أن هذه الظاهرة تكاد تكون فريدة بالنسبة للبشر: حتى الآن، فقط الحيتان القاتلة والحيتان المسننة الشمبانزي موطنه الأصلي أوغندا النائية وقد وجد أنه يظهر متوسط ​​عمر متوقع مماثل بعد انقطاع الطمث.

لتفسير انقطاع الطمث، يسمي علماء الأحياء “”تأثير الجدة“- فكرة أن الجدات تساهم في بقاء النوع من خلال رعاية أطفال النساء ذوات الصلة.

ومع ذلك، قد لا تكون الجدات أكثر مقدمي الرعاية فعالية إذا كانوا معرضين لخطر فقدان الأطفال بسبب حالات تؤثر على الذاكرة، مثل مرض الزهايمر.

هذا هو المكان الذي تأتي فيه أحماض السياليك. وفي بحث نشر عام 2022، وجد أجيت فارجي وباسكال كانيوكس ذلك عند البشر. نسخة معدلة من مستقبل الجين المرتبط بالسكر يُطلق عليه اسم CD33، ويوجد في الخلايا المناعية – والنسخة المتوفرة لدينا تحمي من مرض الزهايمر.

تتفاعل مستقبلات CD33 المستقرة مع العديد من الخلايا في الجسم، بما في ذلك الخلايا المناعية في الدماغ والتي تسمى الخلايا الدبقية الصغيرة. تساعد الخلايا الدبقية الصغيرة في السيطرة على الالتهاب العصبي وتلعب دورًا مهمًا في إزالة خلايا الدماغ التالفة ولويحات الأميلويد المرتبطة بمرض الزهايمر.

ومع ذلك، من خلال الارتباط بأحماض السياليك الموجودة على هذه الخلايا واللويحات، تقوم مستقبلات CD33 التقليدية بقمع هذه الوظيفة الدبقية المهمة وتزيد من خطر الإصابة بالخرف.

لحسن الحظ، في مكان ما على طول الخط التطوري، التقط البشر شكلاً متحورًا من CD33 يفتقر إلى هذا الموقع المرتبط بالسكر. لم يعد المستقبل المتحور يتفاعل مع أحماض السياليك في الخلايا واللويحات التالفة، مما يسمح للخلايا الدبقية الصغيرة بتحطيمها. وفي الواقع، فإن المستويات العالية من هذا المتغير CD33 تحمي من مرض الزهايمر المتأخر.

لم يتم العثور على هذا الشكل المتحور من CD33 في الشمبانزي، ولكنه أيضًا غير موجود في جينومات أقرب أقاربنا التطوريين، النياندرتال أو الدينيسوفان.

يقول فارجي: “يشير هذا إلى أن حكمة ورعاية الأجداد الأصحاء ربما كانت ميزة تطورية مهمة مقارنة بأنواع أشباه البشر القديمة الأخرى”. “الجدات مهمات للغاية، لقد صنعنا جينات لحماية عقولهن.”

ومن المثير للاهتمام أن شكلًا وقائيًا من CD33 ربما ظهر استجابةً لمرض السيلان. وذلك لأن بكتيريا السيلان تغطي نفسها بنفس السكريات التي ترتبط بها مستقبلات CD33، وبالتالي تخدع الخلايا المناعية البشرية لرؤيتها كغزاة أجانب.

يقترح فارجي وكاجنيو أن النسخة المتحورة من CD33 ظهرت كتكيف بشري ضد مثل هذه “المحاكاة الجزيئية” لمرض السيلان، وأنه في وقت لاحق، تم اختيار الاختلاف الجيني من قبل الدماغ لفوائده ضد الخرف.

يقول جانيوكس: “من الممكن أن يكون CD33 من بين الجينات العديدة التي تم اختيارها في وقت مبكر من الحياة لفوائدها في البقاء على قيد الحياة ضد مسببات الأمراض المعدية، ولكن تم اختياره بشكل ثانوي لآثاره الوقائية ضد الخرف والأمراض الأخرى المرتبطة بالعمر”.