ملخص: حقق الباحثون اكتشافًا مهمًا في فهم الآليات الكامنة وراء تراكم البروتين في الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر. ومن خلال دراسة ذباب الفاكهة، وجد الفريق أن استنفاد الميتوكوندريا داخل محاور العصبونات يؤدي مباشرة إلى تكوين هذا البروتين الضار.

وأشاروا إلى ارتفاع بروتين eIF2β كعامل مهم؛ يؤدي تقليل مستوياته إلى استعادة إعادة تدوير البروتين وتحسين وظيفة الخلايا العصبية. ويشير هذا الاختراق إلى هدف جديد للعلاجات التي تهدف إلى علاج حالات مثل مرض الزهايمر والتصلب الجانبي الضموري، وتحسين النتائج للمرضى.

مفتاح الحقائق:

1. وكشفت الدراسة أن فقدان الميتوكوندريا في محاور الخلايا العصبية يؤدي إلى تراكم غير طبيعي للبروتين، وهي السمة المميزة لأمراض مثل مرض الزهايمر.
2. وحدد الباحثون زيادة في بروتين eIF2β كمساهم رئيسي في هذه العملية؛ تعديل جرعته يمكن أن يغير التأثيرات.
3. تفتح نتائج الدراسات الوراثية على ذباب الفاكهة الباب أمام تطوير علاجات جديدة تستهدف صحة الميتوكوندريا أو تنظم مستويات البروتين لمحاربة الأمراض التنكسية العصبية.

مصدر: جامعة طوكيو متروبوليتان

اكتشف باحثون من جامعة طوكيو متروبوليتان كيف تتراكم البروتينات بشكل غير طبيعي في الخلايا العصبية، وهي سمة من سمات الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر. استخدموا ذباب الفاكهة لإظهار أن استنفاد الميتوكوندريا في المحاور العصبية يؤدي بشكل مباشر إلى تراكم البروتين.

وفي الوقت نفسه، لوحظت مستويات أعلى بكثير من البروتين المسمى eIF2β. أدت استعادة المستويات إلى وضعها الطبيعي إلى انتعاش معدل دوران البروتين. وتَعِد مثل هذه النتائج بعلاجات جديدة للأمراض التنكسية العصبية.

كل خلية في جسمنا عبارة عن مصنع مزدحم حيث يتم تصنيع البروتينات وتكسيرها باستمرار. أي تغييرات أو عيوب في مراحل الإنتاج أو إعادة التدوير يمكن أن تؤدي إلى أمراض خطيرة. على سبيل المثال، من المعروف أن الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر والتصلب الجانبي الضموري (ALS) ترتبط بتكوين غير طبيعي للبروتينات في الخلايا العصبية. ومع ذلك، فإن السبب وراء هذا التراكم غير معروف.

سعى الفريق، بقيادة البروفيسور المشارك كين أندو من جامعة طوكيو متروبوليتان، إلى تحديد أسباب بنية البروتين غير الطبيعية من خلال فحص ذباب الفاكهة ذبابة الفاكهة، وهو كائن حي نموذجي تمت دراسته بشكل شائع وله العديد من أوجه التشابه المهمة مع علم وظائف الأعضاء البشرية.

ركزوا على وجود الميتوكوندريا في المحاور العصبية، وهي وصلات طويلة تشبه المحلاق تمتد خارج الخلايا العصبية وتشكل الروابط الضرورية التي تسمح لنا بنقل الإشارات داخل أدمغتنا. من المعروف أن كمية الميتوكوندريا في المحاور تتناقص مع تقدم العمر وأثناء تطور الأمراض التنكسية العصبية.

الآن، اكتشف الفريق أن استنزاف الميتوكوندريا في المحاور العصبية له تأثير مباشر على بنية البروتين. استخدموا التعديل الوراثي لقمع إنتاج الميلتون، وهو بروتين مهم في نقل الميتوكوندريا على طول المحاور.

وأدى ذلك إلى إنتاج كميات غير طبيعية من البروتين في الخلايا العصبية لذبابة الفاكهة، والتي تبين أنها نتيجة لانهيار الالتهام الذاتي، وإعادة تدوير البروتينات داخل الخلايا. من خلال التحليل البروتيني، تمكنوا من تحديد زيادة كبيرة في eIF2β، وهي وحدة فرعية رئيسية من مجمع بروتين eIF2 المسؤول عن بدء إنتاج البروتين (أو ترجمته).

تم العثور أيضًا على الوحدة الفرعية eIF2α التي تم تعديلها كيميائيًا. كل من هذه المشاكل تمنع العمل الصحي لـ eIF2.

والأهم من ذلك، اكتشف الفريق أنه من خلال قمع مستويات eIF2β بشكل مصطنع، كان من الممكن استعادة الالتهام الذاتي المفقود واستعادة بعض وظائف الخلايا العصبية التي تضررت بسبب فقدان الميتوكوندريا المحورية. يوضح هذا وحده أن استنفاد الميتوكوندريا في المحاور العصبية يمكن أن يسبب تراكمًا غير طبيعي للبروتين، ولكن هذا يحدث من خلال تنظيم eIF2β.

ومع تقدم أعمار السكان واستمرار انتشار حالات التنكس العصبي في الارتفاع، تمثل النتائج التي توصل إليها الفريق خطوة مهمة إلى الأمام في تطوير علاجات لمكافحة هذه الأمراض الخطيرة.

تمويل: تم دعم هذا العمل من خلال منحة ساساكاوا للمساعدة في البحث العلمي (2021-4087)، ومؤسسة تاكيدا للعلوم، ومنحة مؤسسة هونشا، والمؤسسة اليابانية للشيخوخة والصحة، وجائزة بحثية من مؤسسة نوفارتيس للتقدم. العلوم (اليابان)، منحة مساعدة للبحث العلمي للأبحاث الصعبة (البحث). [JSPS KAKENHI Grant Number 19K21593]NIG-JOINT (المعهد الوطني لعلم الوراثة، 71A2018، 25A2019)، وصندوق البحوث الاستراتيجية TMU للمشاركة المجتمعية.

أخبار أبحاث علم الأعصاب حول هذا الموضوع

مؤلف: اذهب إلى توتسوكاوا
مصدر: جامعة طوكيو متروبوليتان
اتصال: توتسوكاوا – جامعة طوكيو متروبوليتان
صورة: يُنسب الفيلم إلى Neuronews

البحث الأصلي: الوصول المفتوح.
“يحافظ التوزيع المحوري للميتوكوندريا على الالتهام الذاتي العصبي أثناء الشيخوخة عبر eIF2β“كين أندو وآخرون. eLife

ملخص

يحافظ التوزيع المحوري للميتوكوندريا على الالتهام الذاتي العصبي أثناء الشيخوخة عبر eIF2β

تترافق الشيخوخة العصبية والأمراض التنكسية العصبية مع انخفاض في معدل البروستات، في حين لم يتم تحديد العوامل الخلوية التي تسبب ذلك.

يعد ضعف نقل الميتوكوندريا في محور عصبي سمة أخرى من سمات الشيخوخة والأمراض التنكسية العصبية. استخدام ذبابة الفاكهةلقد وجدنا أن تعطيل الجينات في الميتوكوندريا المحورية يؤدي إلى خلل تنظيم الترجمة وتدهور البروتين.

أظهرت المحاور ذات ضعف الميتوكوندريا تراكمًا غير طبيعي للبروتين وعيوب الالتهام الذاتي. إن انخفاض مستويات ATP العصبية عن طريق تثبيط تحلل السكر لم يقلل من الالتهام الذاتي، مما يشير إلى أن عيوب الالتهام الذاتي مرتبطة بتوزيع الميتوكوندريا.

لقد وجدنا أن eIF2β يتم تنظيمه عن طريق استنفاد الميتوكوندريا المحورية عن طريق تحليل البروتينات. تم تقليل الفسفرة في وحدة فرعية أخرى من eIF2، eIF2α، وتم قمع الترجمة العالمية.

الإفراط في التعبير العصبي eIF2β النسخ الظاهري وتخفيف العجز اللاإرادي والاختلالات التنكسية العصبية eIF2β أعاد محور التعبير تلك الاضطرابات الناجمة عن استنفاد الميتوكوندريا.

تشير هذه النتائج إلى أن محور الميتوكوندريا-eIF2β يحافظ على الثبات البروتيني في المحور العصبي، والذي قد يكون اضطرابه هو السبب وراء ظهور وتطور الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالعمر.