ملخص: تكشف دراسة جديدة كيف يتم توزيع بروتين FUS بشكل تآزري في الخرف الجبهي الصدغي (FTD) والتصلب الجانبي الضموري (ALS).
أظهرت الأبحاث أن بروتينات FUS غير المطوية تعمل مثل البريونات، مما يؤدي إلى نشر المرض داخل الدماغ وزيادة التنكس العصبي. يفتح هذا الاكتشاف آفاقًا جديدة للاستراتيجيات العلاجية التي تستهدف التوزيع الكلي للبروتين.
مفتاح الحقائق:
- تنتشر مجاميع بروتين FUS مثل البريونات، مما يساهم في التنكس العصبي في FTD وALS.
- تسببت مجاميع FUS المحقونة في الفئران في التدهور المعرفي والعجز السلوكي.
- قد يؤدي فهم آليات تجميع FUS إلى علاجات جديدة للأمراض التنكسية العصبية.
مصدر: كبار الشخصيات
الخرف الجبهي الصدغي (FTD) والتصلب الجانبي الضموري (ALS) هما مرضان تنكس عصبيان مدمران. ولطالما اشتبه العلماء في أن بروتينًا يسمى FUS قد يلعب دورًا، لكن الآلية الدقيقة ظلت غامضة.
تم نشر دراسة جديدة من مختبر البروفيسور ساندرين دا كروز التنكس العصبي الجزيئي يعد الكشف عن كيفية عمل بروتين FUS في هذه الأمراض أمرًا مهمًا للتدخلات العلاجية المحتملة.
الخرف الجبهي الصدغي (FTD) هو شكل من أشكال الخرف المبكر الذي يمثل حوالي 10-20٪ من حالات الخرف. وعلى عكس مرض الزهايمر، الذي يؤثر في المقام الأول على الذاكرة، يتميز الخرف الجبهي الصدغي بتغيرات في الشخصية والسلوك واللغة بسبب انحطاط الفص الجبهي والصدغي للدماغ.
يتميز التصلب الجانبي الضموري (ALS)، وهو أكثر أمراض الخلايا العصبية الحركية التنكسية شيوعًا لدى البالغين، بفقدان انتقائي للخلايا العصبية الحركية، مما يؤدي إلى ضعف العضلات التدريجي والشلل، بالإضافة إلى صعوبات في البلع والكلام.
عادة ما يصاب المرضى بالمرض خلال 2 إلى 5 سنوات بعد التشخيص. يموت حوالي 100.000 شخص بسبب التصلب الجانبي الضموري كل عام.
في كلا هذين المرضين، يسبب بروتين يسمى “الساركوما المندمجة” (FUS) مشاكل. عادة، يكون FUS في الغالب في نواة الخلية، ولكن في بعض المرضى، يلتصق ببعضه البعض (المجموعات) في السيتوبلازم.
كشفت دراسة جديدة أجراها البروفيسور ساندرين دا كروز في مركز VIB-KU Leuven لأبحاث الدماغ والأمراض عن كيفية انتشار مجاميع FUS هذه ووظيفتها، مما يساهم في النقل العصبي.
انتشار المرض
قام الباحثون بحقن مجاميع FUS البشرية المرتبطة بالمرض في الفئران المصممة للتعبير عن بروتين FUS البشري. ومن اللافت للنظر أن الركام كان بمثابة البذور، مما سمح لبروتين FUS البشري الداخلي في الفئران بالتجمع والانتشار إلى أجزاء أخرى من الدماغ.
تقول الدكتورة سونيا فاسكيز سانشيز، المديرة المشاركة: “تشير هذه النتيجة إلى آلية تشبه البريون، وهي عملية تتداخل فيها البروتينات وتتسبب في اختلال بروتينات أخرى بطريقة مماثلة، مما يؤدي إلى انتشار المرض داخل الكائن الحي”. مؤلف الدراسة.
“في هذه الحالة، يقوم FUS غير المطوي بتجميع بروتينات FUS الصحية “الفاسدة”، مما يؤدي إلى تأثير الدومينو لتراكم FUS الضار في جميع أنحاء الدماغ.”
أدى تجميع بروتينات FUS إلى تفاقم التدهور المعرفي المرتبط بالعمر والعجز السلوكي لدى الفئران. تعكس هذه العملية ما يحدث في مرض الخرف الجبهي الصدغي (FTD) والتصلب الجانبي الضموري (ALS) عند الإنسان، حيث ينتشر تجمع البروتين ويساهم في التنكس العصبي.
وكان الاكتشاف المهم الآخر هو تثبيط الأنواع لتراكم FUS. عندما تم حقن ألياف ليفية FUS البشرية التي تعبر عن الماوس فقط في الفئران، لم يحدث أي تجميع. يشير هذا إلى أن التفاعلات المحددة بين بروتينات FUS البشرية قد تكون ضرورية للتجميع والانتشار.
التداعيات والتوجهات المستقبلية
ويدعم البحث الفرضية الأوسع نطاقًا القائلة بأن العديد من الأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك مرض الزهايمر ومرض باركنسون، قد تنطوي على آليات تشبه البريون. إن فهم هذه الآليات يفتح آفاقًا جديدة للاستراتيجيات العلاجية التي تهدف إلى وقف أو إبطاء تطور المرض من خلال استهداف انتشار مجاميع البروتين.
يقوم فريق البحث حاليًا بالتحقيق في تفاصيل التنكس العصبي الناجم عن FUS الكلي.
ويخلص البروفيسور ساندرين دا كروز إلى أن “تحديد المكونات الدقيقة لهذه التجمعات ومناطق الدماغ الأكثر تأثراً بانتشارها سيكون مهماً لتطوير التدخلات العلاجية المستقبلية”.
التمويل والتعاون
لا يمكن تحقيق التقدم في الأبحاث إلا من خلال التعاون الوطني والدولي. هذا البحث البروفيسور ساندرين دا كروز، البروفيسور. جيمس شورتر (UPenn)، البروفيسور. دون كليفلاند (UCSD) والبروفيسور. أجريت بالتعاون الوثيق بين مختبرات لين قوه (توماس جيفرسون).
تم دعم البحث (الفريق) من قبل مؤسسة أبحاث فلاندرز (FWO)، وجمعية ضمور العضلات، ومؤسسة أبحاث الزهايمر – Stichting Alzheimer Onderzoek (STOPALZHEIMER.BE)، وTarget ALS، وALSA، ومركز روبرت باكارد لأبحاث جونز هوبكنز. .
حول أخبار أبحاث علم الأعصاب وعلم الوراثة
مؤلف: الهند جين وايز
مصدر: كبار الشخصيات
اتصال: الهند جين وايز – VIB
صورة: يُنسب الفيلم إلى Neuronews
البحث الأصلي: الوصول المفتوح.
“يتجلى تطور المرض مثل الصدفية من خلال تراكم البذور وانتشار FUS“ساندرين دا كروز وآخرون. التنكس العصبي الجزيئي
ملخص
يتجلى تطور المرض مثل الصدفية من خلال تراكم البذور وانتشار FUS
ظهرت بروتينات ربط الحمض النووي الريبي (RNA) كلاعبين رئيسيين في آليات العديد من الأمراض التنكسية العصبية. على وجه الخصوص، يوجد اعتلال البروتين المندمج في الساركوما (FUS) في بعض حالات التصلب الجانبي الضموري العائلي (ALS) و10٪ من تنكس الفص الجبهي الصدغي المتقطع (FTLD).
نثبت هنا أن الحقن البؤري لـ FUS البشري المتحول أو البري المرتبط بـ ALS في أدمغة الفئران ذات ألياف FUS البشرية الصوتية يكفي لاستبدال FUS الفأري الداخلي. ينتشر إلى أجزاء بعيدة من الدماغ.
يتم تسريع تجميع FUS الناجم عن الألياف البشرية في أدمغة الفئران من فئران FUS المتوافقة مع البشر عن طريق طفرة FUS المسببة لـ ALS بالنسبة إلى FUS البشري من النوع البري.
لا يؤدي حقن ألياف FUS البشرية الصوتية إلى تراكم FUS وانتشاره بعد الحقن في دماغ الفأر الساذج الذي يحتوي على FUS الفأري فقط، مما يشير إلى تثبيط تراكم FUS البشري وانتشاره الشبيه بالبريون.
تلخص مجموعات FUS البشرية الناجمة عن الفيبريل السمات المرضية لـ FTLD، بما في ذلك زيادة عدم قابلية ذوبان المنظفات لـ FUS وTAF15 والرواسب السيتوبلازمية الشبيهة بالأميلويد من FUS والتي تتراكم يوبيكويتين وp62، ولكن ليس TDP-43.
أخيرًا، تبين أن حقن ألياف FUS الصوتية يؤدي إلى تفاقم العجز المعرفي والسلوكي المرتبط بالعمر من تعبير FUS البشري المتحول. وبالتالي، فإن تجميع البذور البؤري لـ FUS ونشرها بشكل أكبر عن طريق النشر الشبيه بالبريون يظهر على أنه اعتلال بروتين FUS وتطور مرض يشبه FTLD.