تتحكم البروتينات قصيرة العمر في التعبير الجيني في الخلايا لأداء العديد من المهام المهمة، بدءًا من مساعدة الدماغ على تكوين اتصالات لتعزيز دفاعات الجسم المناعية. يتم تصنيع هذه البروتينات في الجنين ويتم تدميرها بسرعة بمجرد قيامها بعملها.

وعلى الرغم من أهميتها، فإن العملية التي يتم من خلالها تحلل هذه البروتينات وإزالتها من الخلايا بمجرد عدم الحاجة إليها، ظلت بعيدة عن العلماء لعقود من الزمن، وحتى الآن.

في تعاون بين الأقسام، حدد الباحثون في كلية الطب بجامعة هارفارد بروتينًا يسمى ميدولينين، والذي يلعب دورًا رئيسيًا في تحلل العديد من البروتينات النووية قصيرة العمر. وتظهر الدراسة أن الميدينولين يفعل ذلك عن طريق الاستيلاء مباشرة على البروتينات في نظام التخلص من النفايات الخلوية يسمى البروتيزوم، حيث يتم تدميرها.

وتم نشر النتائج في 24 أغسطس علوم.

وقال المؤلف الرئيسي شين جو، وهو زميل باحث في علم الأحياء العصبية في HMS: “هذه البروتينات المحددة قصيرة العمر معروفة منذ أكثر من 40 عامًا، لكن لم يحدد أحد كيف تتحلل فعليًا”.

ونظرًا لأن البروتينات التي يتم تفكيكها بواسطة هذه العملية تغير الجينات ذات الوظائف المهمة المتعلقة بالدماغ والجهاز المناعي والنمو، فقد يتمكن العلماء في النهاية من استهداف هذه العملية كوسيلة لتغيير هذه الوظائف وتنظيم مستويات البروتين لتصحيح أي خلل وظيفي.

وقال المؤلف الرئيسي المشارك كريستوفر نورتون، دكتوراه: “الآلية التي وجدناها بسيطة للغاية وأنيقة للغاية”. مرشح في علم الوراثة في HMS. “هذا اكتشاف علمي أساسي، ولكن له آثار كثيرة على المستقبل.”

لغز جزيئي

من الثابت أن الخلايا يمكنها تحطيم البروتينات عن طريق ربطها بجزيء صغير يسمى يوبيكويتين. تخبر العلامة البروتيزوم أن البروتينات لم تعد هناك حاجة إليها، وتقوم بتدميرها. أغلبهم البحوث الرائدة تم تنفيذ هذه العملية من قبل الراحل فريد غولدبرغ في HMS.

ومع ذلك، في بعض الأحيان يقوم البروتيزوم بتكسير البروتينات دون مساعدة علامات اليوبيكويتين، مما يدفع الباحثين إلى الاشتباه في آلية أخرى مستقلة عن اليوبيكويتين لتحلل البروتين.

وقال نورتون: “هناك أدلة متفرقة في الأدبيات العلمية على أن البروتيزوم بطريقة أو بأخرى يمكنه تحليل البروتينات غير الموسومة بشكل مباشر، ولكن لا أحد يفهم حقًا كيف يحدث ذلك”.

إحدى مجموعات البروتينات التي يبدو أنها تتحلل بآلية بديلة هي عوامل النسخ المستحثة بالتحفيز: البروتينات التي يتم إنتاجها بسرعة استجابة للمنبهات الخلوية، وتنتقل إلى نواة الخلية لتشغيل الجينات، ثم يتم تدميرها بسرعة.

وقال جو: “ما أذهلني في وقت مبكر هو أن هذه البروتينات غير مستقرة للغاية ولها نصف عمر قصير جدًا – بمجرد إنتاجها، تقوم بعملها، ثم تتحلل بسرعة”.

وقال مايكل جرينبيرج، أستاذ علم الأحياء العصبي في HMS ومعهد بلافاتنيك، إن عوامل النسخ هذه تدعم العديد من العمليات البيولوجية المهمة في الجسم، ولكن حتى بعد عقود من البحث، “لا تزال آلية دورانها غير معروفة إلى حد كبير”. جريجور مندل، أستاذ علم الوراثة والطب في HMS ومستشفى بريجهام والنساء، هو مؤلف مشارك مع ستيفن إليدج.

من حفنة إلى مئات

لاستكشاف هذه الآلية، بدأ الفريق بعاملي نسخ مألوفين: Fos، الذي تمت دراسته على نطاق واسع لدوره في مختبر جرينبيرج. التعلم والذاكرةوEGR1، الذي يشارك في انقسام الخلايا وبقائها.

وباستخدام أحدث التحليلات البروتينية والجينية التي تم تطويرها في مختبر Eledge، حدد الباحثون الميدولين باعتباره بروتينًا يساعد في تحطيم عوامل النسخ. بالإضافة إلى Fos وEGR1، كشفت تجارب المتابعة أن الميدولين قد يكون متورطًا في القضاء على مئات من عوامل النسخ الأخرى في الجنين.

يتذكر غو ونورتون أنهما أصيبا بالصدمة والتشكيك بشأن نتائجهما. وقرروا أنه لتأكيد النتائج التي توصلوا إليها، فإنهم بحاجة إلى معرفة كيفية استهداف ميدنول للبروتينات المختلفة وتحليلها.

وقال نورتون: “بمجرد أن حددنا كل هذه البروتينات، كانت هناك العديد من الأسئلة المحيرة حول كيفية عمل آلية ميدنول فعليا”.

وبمساعدة أداة التعلم الآلي التي تسمى AlphaFold، والتي تتنبأ بهياكل البروتين، إلى جانب نتائج سلسلة من التجارب المعملية، تمكن الفريق من استخلاص تفاصيل الآلية. لقد أثبتوا أن الميدولين لديه “مجال التقاط” – وهو جزء من البروتين الذي يلتقط البروتينات الأخرى ويغذيها مباشرة في البروتيزوم، حيث يتم تكسيرها. يتكون مجال الالتقاط هذا من منطقتين منفصلتين متصلتين بواسطة الأحماض الأمينية (مثل القفازات على الخيط) التي تلتقط جزءًا غير منظم نسبيًا من البروتين، مما يسمح لميدنول بالتقاط مجموعة واسعة من البروتينات.

البروتينات مثل Fos، المسؤولة عن تشغيل الجينات التي تحفز الخلايا العصبية في الدماغ على إعادة ترتيب نفسها استجابةً للمنبهات. تقوم بروتينات أخرى، مثل IRF4، بتنشيط الجينات التي تدعم جهاز المناعة عن طريق ضمان إنتاج الخلايا للخلايا B وT الوظيفية.

وقال إليدج: “الجانب الأكثر إثارة في هذه الدراسة هو أننا نفهم الآن آلية عامة جديدة مستقلة عن الانتشار في كل مكان تعمل على تحلل البروتينات”.

– تشجيع مهارات الترجمة

وعلى المدى القصير، يريد الباحثون التعمق في الآلية التي اكتشفوها. إنهم يخططون لإجراء دراسات هيكلية لفهم التفاصيل الدقيقة لكيفية التقاط البروتينات وتحللها بشكل أفضل. كما يقومون أيضًا بإنشاء فئران تفتقر إلى مادة الميدول لفهم دور البروتين في الخلايا المختلفة ومراحل النمو.

يقول العلماء إن اكتشافهم له إمكانات متعدية. وقد يوفر هذا مسارًا يمكن للباحثين استخدامه للتحكم في مستويات عوامل النسخ، وبالتالي تعديل التعبير الجيني، وبالتالي العمليات ذات الصلة في الجسم.

وقال جرينبيرج: “إن تحلل البروتين هو عملية مهمة، وتنظيمه يكمن وراء العديد من الاضطرابات والأمراض”، بما في ذلك بعض الحالات العصبية والنفسية وبعض أنواع السرطان.

على سبيل المثال، عندما تحتوي الخلايا على عدد كبير جدًا أو قليل جدًا من عوامل النسخ مثل Fos، يمكن أن تحدث مشاكل في التعلم والذاكرة. في المايلوما المتعددة، تصبح الخلايا السرطانية مدمنة على البروتين المناعي IRF4، لذا فإن وجوده يمكن أن يؤدي إلى المرض. يهتم الباحثون بشكل خاص بتحديد الأمراض التي تعتبر مرشحة جيدة لتطوير علاجات تعمل عبر مسار البروتيزوم الميدانوين.

وقال جو: “أحد المجالات التي نحقق فيها بنشاط هو كيفية ضبط خصوصية الآلية حتى تتمكن من تحليل البروتينات محل الاهتمام على وجه التحديد”.